本期AVT小编为大家系统聊一聊盐酸多柔比星脂质体产品，早在上世纪90年代盐酸多柔比星脂质体就已经上市了，目前国外共有三款产品，那么它们有什么区别？目前国内外市场情况又如何呢？下面小编大家娓娓道来！

多柔比星（阿霉素）是蒽环类（Anthracycline）抗生素，为抗有丝分裂的细胞毒性药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有较强的心脏毒性。其结构如下：

下面我们分别为大家一一介绍上市的三款盐酸多柔比星脂质体产品

1、DOXIL

盐酸多柔比星脂质体DOXIL/CAELYX由美国塞奎斯制药（Sequus Pharmaceuticals）研制，是1995年经FDA批准的第一种纳米药物，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的临床许可。该药物旨在平衡多柔比星的疗效和毒性。Doxil最先于1995年在美国上市，目前欧美亚洲等多个国家上市。规格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美国获ANDA批准的有三家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）和ZYDUS（2020）。上市初有效期为12个月，目前效期已延长至20个月。

Doxil®的处方组成摩尔比为：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil®脂浓度约为16mg/mL，阿霉素浓度为2mg/mL，为半透明红色悬浮液，粒径100nm左右。Doxil的脂质体载体采用合成磷脂，具有较高稳定性。产品形态为载药脂质体注射液，使用方便；Doxil采取了stealth技术，血循环时间长，因此对肿瘤组织具有被动靶向性；该品种采用硫酸铵梯度法制备，通过在脂质体内外形成的硫酸铵梯度来进行主动载药。其脂质体结构示意图如下：

盐酸多柔比星脂质体注射液（Doxil，RLD，1995)

备注：盐酸/氢氧化钠调节pH

2、Myocet

Doxil经PEG修饰带来了降低心脏毒性的好处，却有皮肤毒性高的缺点，癌症病人在用药后发生“手足综合症”的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修饰的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet则不具有这一副作用。其于2001年欧洲上市，与环磷酰胺联用用于转移性乳腺癌，现欧洲和加拿大有售。

Myocet®的处方组成很简单：EPC与CHOL的摩尔比为 55：45，药脂比在0.27左右，仍旧是采用梯度法进行主动载药。空白脂质体的制备中使用柠檬酸缓冲液，故内水相pH为4.0，外水相pH使用碳酸钠调节至7.3左右后将其与阿霉素进行孵育，最终药物包封率可达99%以上。该脂质体粒径较大，在150~250nm间，进入体内后能够迅速被MPS系统识别捕获，然后缓慢释放药物，因此该制剂对肿瘤不具有靶向性。Mocet脂质体以蛋黄卵磷脂为膜材，产品以空白脂质体、PH调整液、药物冻干粉等三瓶装的形态供临床使用，用前需要将药物按照严格的程序包载入脂质体后使用，因此对医生的要求较高。与游离DOX相比，在临床3期转移性乳腺癌时发现使用Myocet，发生心脏疾病和充血性心衰的几率明显降低，半衰期延长。与Doxil相比，Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。其脂质体结构示意图如下：

盐酸多柔比星脂质体注射液（Myocet，RLD，2001)

配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克盐酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含： 盐酸多柔比星2.0mg，鸡蛋磷脂酰胆碱5.4 mg，胆固醇 2.2 mg，柠檬酸一水合物4.4 mg，碳酸钠2.2 mg，乳糖10.0 mg，氯化钠注射液7.2 mg。

3、Lipo-dox

Lipo-dox是Doxil的仿制药，且活性成分、剂型、给药途径均与Doxil一致，辅料添加了少许无水乙醇，并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度销售，2013年被FDA批准在美国开始销售。

国内外市场情况

Doxil/Myocet 2017年全球销售额2.9亿美元，Doxil目前国内已经撤市。我国也已成功开发了3款PEG化DOX脂质体产品，分别为里葆多（复旦张江）、立幸（常州金远）和多美素（石药欧意），其中里葆多中标数最多，其次是多美素，立幸排在最后。国内研发情况统计如下：

国内上市申请情况：

国内BE情况：